La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia [1]. Según proyecciones realizadas en el 2014 [2], el número de personas con EA en Colombia para el 2020 es de 260 000 con un costo aproximado de 1 billón de pesos [3]. La EA se caracteriza por una acumulación excesiva de placas de β-amiloide extracelular y la presencia de ovillos neurofibrilares de proteína tau hiperfosforilada intracelulares, que da lugar a una configuración atípica que se extiende por toda la corteza cerebral [4]. La EA ha sido descrita por tres estadios: la etapa preclínica, en el que inicia la acumulación atípica de β-amiloide sin manifestaciones clínicas; el deterioro cognitivo leve (DCL), que puede ser de tipo amnésico y no amnésico; y, por último, la etapa de demencia, en la que se identifican alteración de la memoria y falta de independencia del individuo para realizar tareas de la vida diaria. Esta última etapa, a su vez, tiene tres fases: leve, moderada y severa [5].

Distintas modalidades de imágenes han sido ampliamente usadas para el estudio de la EA. En particular, la resonancia magnética funcional es considerada una tecnología que podría tener relevancia clínica debido a su prometedor potencial para la identificación de alteraciones cerebrales causadas por la enfermedad [6]. El estudio de las oscilaciones cerebrales por medio de la resonancia magnética funcional en reposo (rs-fMRI) a través del análisis de la señal dependiente del nivel de oxigenación sanguínea (BOLD, por sus siglas en inglés: Blood-Oxygenation-Level-Dependent) ha demostrado alteraciones en la red por defecto (RD) y la red de control ejecutivo (RCE) en pacientes con EA [7]–[10].

El uso de métricas de conectividad basadas en teoría de grafos y el análisis de componentes independientes ha permitido identificar un deterioro acelerado en sujetos con EA en regiones específicas del cerebro, como es el caso de las áreas involucradas en la red por defecto, mientras que en sujetos con envejecimiento normal se han identificado disrupciones con ocurrencia no uniformemente en todo el cerebro [11]. Por otro lado, el uso de las métricas espectrales tales como la amplitud de oscilaciones de baja frecuencia (ALFF, por sus siglas en inglés: Amplitude of Low Frequency Fluctuations) y su versión fraccional (fALFF, por sus siglas en inglés: fractional ALFF) [12] han mejorado el desempeño de algoritmos de aprendizaje de máquina para la discriminación de sujetos con DCL y EA de individuos cognitivamente normales [13].

A pesar de que la rs-fMRI ha arrojado información relacionada con la dinámica cerebral, aún no es una técnica usualmente utilizada en entornos clínicos debido a factores como la presencia de artefactos en las señales y la ausencia de métricas de referencia (gold standard) para la estimación de la función cerebral [6], [14]. Por lo tanto, algunos esfuerzos se han concentrado en realizar innovaciones metodológicas que permitan comprender la función cerebral a partir del análisis de las interacciones de naturaleza no lineal que caracterizan a las señales neurofisiológicas [15]. El uso de métodos basados en teoría de la información permite capturar interacciones no lineales que pueden ser beneficiosas para el entendimiento de la función cerebral [15], además estudios recientes resaltan que el uso de enfoques no lineales para el estudio de la función cerebral brinda información relevante para el estudio en cerebros sanos y patológicos [16].

Varios enfoques se han utilizado para estimar la complejidad cerebral por medio de métricas no lineales, dentro de ellas se encuentra una variedad de enfoques para el cálculo de la entropía [17]. Un enfoque menos usado es la entropía por permutaciones, un método simple, rápido y robusto para el análisis de series de tiempo caóticas [18]. Esta métrica ha sido utilizada previamente para el análisis de la señal BOLD en sujetos de la iniciativa de Neuroimágenes de la Enfermedad de Alzheimer (ADNI, por sus siglas en inglés) con DCL, EA y controles en donde se encontró una disminución de la entropía en pacientes con EA en comparación con sujetos con DCL y controles. El estudio reportó hallazgos significativos de correlación entre la métrica y las escalas clínicas Mini Mental y valoración clínica de la demencia. El análisis fue realizado con señales BOLD de 130 puntos de tiempo y una dimensión embebida de 4. Los parámetros utilizados son resaltados por los autores como una limitación del estudio [19]. Hasta donde tienen conocimiento los autores, es el único estudio realizado en EA utilizando la métrica de entropía por permutaciones, lo que evidencia que a la fecha existen pocos estudios que hayan utilizado métricas de complejidad para el análisis de datos de fMRI en EA [20].

En este estudio se utilizaron datos de rs-fMRI con 164 puntos de tiempo de la iniciativa de acceso abierto OASIS-3 (en inglés: Open Access Series of Imaging Studies: Longitudinal MRI Data in Non-demented and Demented Older Adults) [21] de sujetos rotulados como cognitivamente normales (CN) y con EA. Se cuantificó la función cerebral por medio de la entropía por permutaciones y se comparó con el ALFF y fALFF para la red por defecto y la red de control ejecutivo; adicionalmente, las métricas fueron correlacionadas con escalas clínicas. Lo anterior, con el objetivo de evaluar si el uso de la entropía por permutaciones brinda información adicional a la obtenida con métricas espectrales, sobre la dinámica de las oscilaciones cerebrales y brinda características diferenciales en pacientes con EA y sujetos sanos al ser evaluadas en las redes cerebrales en reposo que se ven mayormente afectadas en la EA.

En este estudio se investigó el potencial de la métrica entropía por permutaciones para extraer información sobre la complejidad cerebral en regiones que conforman la red por defecto y la red de control ejecutivo, se comparó su desempeño con las métricas espectrales ALFF y fALFF en pacientes con EA y sujetos sanos. Se encontró un aumento de la EP en pacientes con EA en ambas redes, adicionalmente se encontró un aumento en el ALFF en pacientes con EA en la red de control ejecutivo.

Al analizar la red por defecto en pacientes, se halló un incremento de la EP en la región que involucra a la corteza cingulada posterior y la precuña. Por otro lado, el estudio sobre la red de control ejecutivo reveló un incremento de la ALFF en el núcleo caudado y un incremento de la EP en las regiones del hemisferio derecho: giro frontal medio, núcleo caudado y la región que comprende al Crus I, Crus II y el lóbulo VI. En línea con estos resultados se ha reportado que la desorganización en la conectividad funcional de esta región es de importancia para el desarrollo de demencia en la EA [31]. La corteza posterior del cíngulo es considerada una región clave de la red por defecto en la que se han reportado cambios en la conectividad cerebral en EA [32], con alto poder discriminatorio entre esta y sujetos controles [33]. Desde un punto de vista patológico, la precuña y la corteza cingulada posterior se han asociado con el desarrollo completo de la EA, en donde se ha reportado retención de proteína tau y astrogliosis, además de alteraciones significativas en la conectividad funcional [31]. Un estudio estructural de resonancia magnética reportó que la corteza posterior del cíngulo es una de las regiones más vulnerables involucrada en la patofisiología de la EA. Se identificó un deterioro acelerado de múltiples dominios cognitivos en individuos con una mayor tasa de atrofia del volumen de la sustancia gris de esta región [34]. En un metaanálisis de conectividad con rs-fMRI se ha reportado en sujetos con EA sin conectividad entre la red por defecto y el sistema límbico, dado principalmente por las áreas del precuneus y el cíngulo posterior [8]. Otro estudio que evaluaba la conectividad intrared por defecto mostró aumento de la conectividad entre el cíngulo posterior con la corteza parahipocampal y la precuña en personas con EA comparada con controles [35]. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los hallazgos de conectividad en reposo en EA son contradictorios. Al parecer, la conectividad en la red por defecto se puede modificar según el estadio de la demencia, pudiendo haber una disminución en áreas posteriores parietales y temporales al inicio de los síntomas y un aumento en áreas anteriores frontales con el progreso de la enfermedad, no se ha esclarecido si es debido a una posible compensación o un cambio debido a la fisiopatología misma del depósito de proteínas anormales [36].

Contrario a los resultados de esta investigación, estudios previos de rs-fMRI [19], [37], [38] han reportado reducción de la complejidad en EA en comparación con sujetos sanos. Uno de esos estudios [19] halló disminución de la EP en el grupo EA al comparar con el grupo control en regiones de los lóbulos temporal, occipital y frontal (hemisferio derecho: giro temporal inferior, cuña, giro occipital medio y giro occipital superior; hemisferio izquierdo: giro frontal medio, giro frontal superior, giro cingulado anterior y cuña). Por otro lado, el mismo estudio reportó incremento de la EP en el grupo de deterioro cognitivo leve de etapa temprana al comparar con el grupo control en las regiones del hemisferio derecho: giro temporal inferior, giro frontal medio, cuña, giro occipital medio y giro occipital superior. Es importante resaltar que el estudio referenciado no partió del estudio de regiones que forman parte de las redes cerebrales en reposo que se ven mayormente afectadas en la enfermedad de Alzheimer; en su lugar, el análisis fue realizado sobre 8 regiones pertenecientes a 5 clústeres que mostraron diferencias significativas luego de obtener la métrica EP sobre todos los voxeles del cerebro. Los datos del estudio fueron tomados de la iniciativa ADNI. Por otro lado, el estudio de [37] utilizó la métrica entropía multiescala para cuantificar la complejidad de las señales BOLD en sujetos con deterioro cognitivo leve temprano, deterioro cognitivo leve tardío y sujetos controles tomados de la iniciativa ADNI. El estudio reportó disminución de la complejidad en la región del giro fusiforme izquierdo y en la corteza cingulada anterior rostral en el grupo de deterioro cognitivo leve temprano. El enfoque metodológico consistió en la generación de mapas de entropía multiescala para cada sujeto sobre todos los voxeles del cerebro. Con respecto al estudio de [38], estos utilizaron la métrica entropía multiescala para cuantificar la complejidad de las señales BOLD en sujetos con deterioro cognitivo leve y sujetos controles reclutados en la Clínica de Memoria del Departamento de Geriatría del Hospital Universitario Karolinska, en Huddinge, Suecia. El análisis se realizó sobre regiones de la red por defecto definida por [25], de las cuales reportó disminución de la entropía a nivel global y a nivel nodal reportó reducción en el hipocampo derecho. Los resultados se reportan sin corrección para comparaciones múltiples. Como limitaciones comunes de los estudios citados previamente se resalta que la iniciativa ADNI no proporcionó públicamente información sobre los factores de riesgo relacionados con la EA [19] y se indica que estudios previos han sugerido que el criterio diagnóstico de deterioro cognitivo leve de la iniciativa ADNI tiene alta tasa de falsos positivos [37].

El estudio de [39] evaluó el impacto del envejecimiento en la demencia desde un enfoque celular, en el que la EA de aparición tardía puede verse como una manifestación de producción de energía reducida, dando lugar a un aumento en la entropía. Los autores sugieren que la acumulación de modificaciones relacionadas con la edad, así como el agotamiento de las mitocondrias, podrían ser responsables de la escasa capacidad del cerebro para adaptar sus estructuras y funciones cerebrales. Por otro lado, la relación entre la entropía durante el envejecimiento saludable y la EA ha sido explorada recientemente por medio de rs-fMRI y la métrica de mapeo de entropía cerebral (BEN) [40] en grupos de individuos controles (n=54, edad: 65-95 años), controles con compromiso de la memoria (n=27, edad 65-95 años), deterioro cognitivo leve temprano (n=58, edad: 56-89 años), deterioro cognitivo leve tardío (n=38, 57-88 años) y sujetos con EA (n=34, 56-87 años). El estudio referenciado reportó el siguiente comportamiento de la BEN en los cuatro grupos de interés. La comparación se describe con respecto al grupo control: leve aumento en los individuos controles con compromiso de la memoria, incremento más notorio en el grupo de deterioro cognitivo leve temprano. Para la etapa de deterioro cognitivo leve tardío se reportó una disminución leve que posteriormente se convirtió en una reducción más notoria en el grupo de EA, la reducción en la BEN en las etapas tardías de la demencia es relacionadas por el autor con un fenómeno fallido de compensación [40]. Según [41] y [42], la reducción notoria de la BEN presente en las etapas tardías de la demencia da lugar al deterioro acelerado de funciones cerebrales que requieren niveles de entropía altos para ser flexibles funcionalmente. Los hallazgos de este estudio, descritos como demencia tipo Alzheimer en la sección 2.1, están en línea con el comportamiento descrito por el grupo de deterioro cognitivo leve de inicio temprano en el estudio realizado por [40], resalta este aspecto por ser el único estudio que describe el comportamiento de la entropía en 5 estadios cognitivos de interés en el estudio de la EA. Sin embargo, a través de la referencia [38] se evidencian contradicciones en los hallazgos de estudios realizados a partir de datos de rs-fMRI en EA con el objetivo de cuantificar la complejidad de las señales BOLD en EA, lo que sugiere que es necesario realizar estudios adicionales en el campo, que además incluyan seguimiento longitudinal y proporcionen información adicional sobre los criterios de selección de sujetos.

La ALFF es una métrica que permite identificar la actividad neuronal espontánea de regiones específicas del cerebro a través de la intensidad de la señal BOLD. Esta ha sido utilizada como métrica característica para mejorar el desempeño de algoritmos de aprendizaje de máquina para la discriminación de sujetos con DCL y EA de individuos cognitivamente normales [13]. La ALFF y las métricas de entropía no están relacionadas teóricamente, sin embargo, en este estudio se encontró un aumento en la ALFF y la PE en el núcleo caudado. El estudio de [43] realizado con una cohorte de sujetos sanos reportó correlación positiva de magnitud mediana a alta entre el BEN y la fALFF en la corteza orbitofrontal y la corteza temporal inferior posterior. Por otro lado, reportó correlaciones negativas de gran magnitud entre el BEN y la fALFF en la corteza visual, corteza temporal inferior anterior, red motora, precuña y la corteza parietal lateral, lo que sugiere que la fALFF y la BEN son mutuamente independientes. El estudio referenciado previamente sugiere que la BEN puede proveer información más completa de la función cerebral, especialmente en regiones donde no hay asociaciones entre la BEN y la fALFF, en línea con los hallazgos de nuestro estudio.

Dentro de las limitaciones de esta investigación, se encuentra el uso de grupos no pareados por sexo y edad. Es importante destacar que OASIS-3 es una base de datos que incluye sujetos con edades comprendidas entre los 42 años y los 95 años que fueron reclutados en el transcurso de 30 años. Algunos de los sujetos incluidos en este estudio fueron inicialmente etiquetados como cognitivamente normales que desarrollaron demencia por EA con el tiempo y otros ingresaron a la iniciativa OASIS-3 con diagnóstico de demencia tipo Alzheimer, para ambos casos la revisión realizada por los expertos clínicos permitió excluir sujetos con etiqueta EA que podían tener síntomas explicados por otras condiciones clínicas o no contar con un diagnóstico claro, a partir de la información proporcionada por la historia clínica disponible en la base de datos. Se debe tener en cuenta que en la base de datos no se especifica el estadio clínico de la demencia en la que se encuentran los sujetos, por lo que se tuvo que determinar a partir de mediciones de escalas que, si bien son fiables, no igualan el criterio clínico. Los enfoques de análisis reportados por estudios previos limitan la comparación de los hallazgos de este estudio, principalmente por la incertidumbre acerca del estadio de los sujetos clasificados como EA o deterioro cognitivo leve y tardío de la iniciativa ADNI, además del uso de métricas diferentes a la EP para cuantificar la complejidad de las señales BOLD. Además, se encontraron algunas limitaciones relacionadas con la presencia de artefactos en las imágenes y cambios en el diagnóstico durante el seguimiento longitudinal que disminuyó la muestra inicial. Aunque el tamaño de las señales es de mayor duración en comparación al estudio de PE realizado por [19], la realización de este análisis sobre señales con más de 164 volúmenes sería beneficioso para evaluar la entropía en el continuum de la EA debido a los 24 estados definidos por la dimensión embebida igual a 4.

Si bien las pruebas estadísticas dan una inferencia considerable de la relación entre dos o más variables, permitiendo una interpretabilidad dentro de los datos, su precisión predictiva no es su principal fortaleza, por lo que en investigaciones futuras se deberían considerar los efectos potenciales del aprendizaje de máquina para complementar los resultados presentados, donde se tendría la capacidad de generar un modelo a partir de la métrica no lineal PE y obtener predicciones reproducibles, con un análisis más robusto en la búsqueda de patrones discriminantes entre grupos, en este caso EA vs CN, que permitiría, además, obtener un mayor poder predictivo con la adición de mayor cantidad de muestras de las diferentes poblaciones y reducir la presencia de artefactos [44]. En consecuencia, de acuerdo a ciertos estudios, [16], [45], se ha sugerido el uso de métricas de conectividad funcional de fluctuaciones dinámicas no lineales como datos de base para el análisis, ya que proporciona una mejor caracterización patofisiológica de las redes neuronales en poblaciones con enfermedades neurodegenerativas, además de ser datos que pueden ser eficientemente manipulados por las redes neuronales artificiales, puesto que permiten el modelamiento de relaciones no lineales en campos de gran complejidad.

En el estudio actual se identificó incremento de la entropía en regiones de la red por defecto y la red de control ejecutivo en pacientes con EA. El hallazgo diferencial de mayor magnitud se manifestó en la corteza cingulada posterior y la precuña. La metodología implementada permitió demostrar la capacidad de la métrica entropía por permutaciones para capturar información sobre la función cerebral en la enfermedad de Alzheimer en comparación a las métricas espectrales. La métrica debe ser explorada en estudios longitudinales y en señales de mayor duración para evaluar su potencial para capturar patrones funcionales relacionados con la EA.